Депрессия: гипотеза митохондриальной дисфункции

Митохондриальная дисфункция проявляется в:

1. Нехватке энергии для обеспечения оптимальной жизнедеятельности клеток;
2. Избыточном производстве свободных радикалов;
3. Нарушении внутриклеточного баланса кальция (между цитозолем и митохондриями); избыточное накопление кальция запускает процессы апоптоза клеток.

Иногда митохондриальная дисфункция проявляется не только и не столько в сбоях молекулярных процессов внутри митохондрий, но и в том, что новых/ молодых митохондрий в принципе становится меньше, а жизненный цикл их растягивается, т.е. старые/ менее функциональные митохондрии не устраняются. Иногда митохондриальная дисфункция в нейронах проявляется в том, что они неравномерно распределяются внутри клетки (в теле нейронов их оказывается больше, чем в аксонах). В аксонах митохондрии перемещаются в те места, где будет образовываться синапс. В аксонах концентрация митохондрий примерно вдвое больше, чем в дендритах.

Нарушение митохондриальной функции бывает вызвано сочетанием генетической предрасположенности и средовых факторов, из которых главную роль играет хронический стресс. Важно отметить, что воздействие стресса на митохондриальную функцию связано с природой стресса и с его длительностью. Присутствие гормонов стресса в незначительном количестве является нейропротектором за счет оптимизации митохондриальной функции, тогда как высокие концентрации гормонов стресса нейротоксичны.

Важно также, что симптомы митохондриальной дисфункции могут проявляться при статистически нормальном количестве митохондрий, но при повышенном “спросе” на продукты их жизнедеятельности. Мозгу требуется примерно в 20 раз больше энергии, чем другим тканям организма (того же веса). Проведение нервного импульса, особенно для функции поддержания ритмов (пейсмейкера), требует больших энергетических затрат. Нейрон коры головного мозга в состоянии покоя потребляет до 4,7 миллиардов молекул АТФ в секунду. Нейроны не способны запасать глюкозу, так что равномерность энергообеспечения мозга целиком зависит от митохондрий.

Дофаминэргические нейроны особенно уязвимы по отношению к митохондриальным стрессорам.
У дофаминэргических нейронов огромное количество синапсов (например, один дофаминэргический нейрон из черной субстанции мозга крысы может устанавливать синаптические контакты с 75000 нейронов в полосатом теле, а самих синапсов может быть 245000). Дофаминэргические нейроны в черной субстанции человека еще масштабнее — каждый нейрон может образовывать до 2,4 миллиона синапсов, а суммарная длина отростков его аксона может составлять 4,5 метра. При этом эти аксоны не миелинизированы, так что там происходит потеря энергии при передаче импульса.

Митохондрии играют важную роль в процессах нейропластичности. Митохондриальная дисфункция ведет к нарушению нейропластичности. Митохондриальная дисфункция может играть роль в нарушениях процессов нейрогенеза в гиппокампе при депрессии. Показано, что у пациентов с депрессией уменьшается утилизация глюкозы в префронтальной коре, передней поясной (цингулярной) коре и в хвостатом ядре. (2)

Мозг — один из органов, наиболее уязвимых по отношению к воздействию свободных радикалов, производимых митохондриями. В мозге много ненасыщенных жиров, которые под воздействием свободных радикалов перекисно окисляются. Чем выше в крови уровень малондиальдегида (показателя перекисного окисления липидов), тем более выражены симптомы депрессии.

При депрессии уровень производства энергии АТФ меньше, количество свободных радикалов выше, процессы апоптоза развиваются быстрее. Есть данные, что у некоторых больных депрессией нарушены процессы окислительного фосфорилирования.
Было обнаружено, что у больных депрессией снижена продукция АТФ не только в мозге, но и в мышечной ткани, а также в моноцитах в крови.

Показано, что при депрессии наблюдается пагубный эффект свободных радикалов в префронтальной коре. Также показана сниженная активность антиоксидантов и ферментов-антиоксидантов у людей, больных депрессией. Один из эффектов антидепрессантов — восстановление нормального уровня антиоксидантов.

Длительный стресс и высокий уровень кортизола являются депрессогенными факторами. Под воздействием высокого уровня глюкокортикоидов (в первую очередь кортизола), а также воспалительных цитокинов (в первую очередь фактора некроза опухоли- альфа и интерлейкина-6) происходит нарушение функций митохондрий. Воспалительные цитокины запускают в клетках каскад процессов, приводящий к апоптозу.
Хронический стресс также приводит к снижению количества антиоксидантов (в первую очередь глутатиона).
Уровень воспалительных цитокинов, а также показатель антиоксидантной функции, в крови пациентов с диагнозом “депрессия” могут служить биомаркером их возможного ответа на терапию антидепрессантами (чем выше уровень воспалительных цитокинов и чем ниже показатель антиоксидантной функции, тем, с определенной вероятностью, хуже будет ответ на терапию).

НУТРИЦИОЛОГИЧЕСКИЕ ВМЕШАТЕЛЬСТВА, РЕКОМЕНДУЕМЫЕ ДЛЯ КОРРЕКЦИИ МИТОХОНДРИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ

Нутрициологические вмешательства для коррекции митохондриальной дисфункции включают в себя такие биодобавки, как креатин и коэнзим Q10, а также кетогенную диету.(1) Одним из направлений нутрициологического вмешательства при депрессии является дополнительное обеспечение организма антиоксидантами. (3)

У пациентов с депрессией, по сравнению со здоровыми людьми, снижен уровень витаминов А, С и Е в крови. Эксперимент с добавлением этих витаминов в рацион пациентов привел к снижению показателей депрессии по шкале HAM-D. Также хорошие результаты показало добавление в рацион антиоксиданта N-ацетилцистеина. Другие вещества, проходящие сейчас клинические исследования — это коэнзим Q10, куркумин и карнозин. (4)
На нутрициологической коррекции митохондриальной функции построен т.наз. “протокол д-ра Терри Валс”, проходящий сейчас различные клинические исследования.

(1) Haddad, D., & Nakamura, K. (2015). Understanding the susceptibility of dopamine neurons to mitochondrial stressors in Parkinson’s disease. FEBS letters, 589(24 Pt A), 3702–3713. doi:10.1016/j.febslet.2015.10.021

(2) Bansal, Y., & Kuhad, A. (2016). Mitochondrial Dysfunction in Depression. Current neuropharmacology, 14(6), 610–618. doi:10.2174/1570159×14666160229114755

(3) Allen, J., Romay-Tallon, R., Brymer, K. J., Caruncho, H. J., & Kalynchuk, L. E. (2018). Mitochondria and Mood: Mitochondrial Dysfunction as a Key Player in the Manifestation of Depression. Frontiers in neuroscience, 12, 386. doi:10.3389/fnins.2018.00386

(4) Caruso, G., Benatti, C., Blom, J.M.C., Caraci, F., Taschedda, F. (2019). The Many Faces of Mitochondrial Dysfunction in Depression: From Pathology to Treatment. Front. Pharmacol., 10 September 2019